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Role of p66shc signaling on doxorubicin-induced cardiac mitochondrial dysfunction

Sampaio, Susana Filipa Pereira
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Dissertação de Mestrado
Português
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Doxorrubicina (DOX) é um composto antracíclico com propriedades anticancerígenas. Contudo, o uso deste composto é limitado devido a uma toxicidade cumulativa e dependente da dose que afecta o miocárdio e se manifesta como cardiomiopatia. A toxicidade induzida pela DOX é multifactorial e um dos principais mecanismos para explicar essa mesma toxicidade baseia-se no aumento de produção de espécies reactivas de oxigénio, que conduz à disfunção dos cardiomiócitos e apoptose. A proteína p66Shc tem sido descrita pelo seu papel ao ao nivel da resposta ao stresse em relação ao aumento dos níveis espécies reactivas de oxigénio. Quando ocorre um aumento do stresse oxidativo, a p66Shc é translocada para a mitocôndria contribuindo para aumentar ainda mais a produção de espécies reactivas de oxigénio e, consequente morte celular. No presente estudo, tivemos como objectivo investigar se a p66Shc é activada durante o tratamento com DOX da linha celular derivada de cardiomioblastos H9c2 de rato e, se o fator de transcrição FoxO3a, descrito por induzir a transcrição de genes envolvidos em apoptose e na paragem do ciclo celular, também está relacionado com a via redox que poderá estar a ser activada. Os nossos resultados demonstram uma activação da p66Shc após 24 horas de tratamento com DOX...

Infuência de diferentes limitações nutricionais sobre a produção de retamicina por Streptomyces olindensis ICB20.; Influence of different nutrient limitation on retamycin production by Streptomyces olindesis ICB 20.

Inoue, Olavo Ossamu
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 07/04/2006 Português
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O objetivo do presente trabalho foi estudar o efeito de diferentes limitações nutricionais sobre a produção de retamicina por Streptomyces olindensis ICB20. Realizaram-se cultivos contínuos empregando meios limitados em carbono, nitrogênio ou fosfato, variando-se a vazão específica de alimentação entre 0,025 e 0,075 h -1 . A análise dos dados dos cultivos mostrou que a produção de retamicina foi favorecida sob limitação por fosfato, resultando em velocidades específicas de produção (qRTM) da ordem de 9,2 mg/g.h em D=0,075 h -1 ; adicionalmente, qRTM variou linearmente com D, isto é, com a velocidade específica de crescimento, tal relação não foi observada sob limitação por carbono ou nitrogênio. O emprego de meio limitado em nitrogênio resultou nas menores velocidades específicas de produção, com valor máximo de 4,2 mg/g.h em D=0,043 h -1 . Cultivos empregando meio limitado em carbono levaram a valores intermediários de qRTM, variando entre 3,0 e 6,6 mg/g.h. Os maiores valores de fator de conversão glicose a célula (YX/GLC) foram obtidos em cultivos empregando meio limitado em carbono, aproximadamente, 0,40, enquanto que sob limitação por nitrogênio e fosfato, YX/GLC variou ao redor de 0,30. Para estudar o efeito de diferentes concentrações de glicose na alimentação...

Estudo observacional do prognóstico e terapêutica dos portadores de linfoma difuso de grandes células B e de IPIa de risco intermediário alto e alto; Observational Study of prognosis and therapeutics of Diffuse Large B Cell Lymphoma patients with high intermediate to high aIPI risk

Hallack Neto, Abrahão Elias
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 14/02/2008 Português
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Pacientes com linfoma difuso de grande célula B (LDGCB) do mesmo grupo de risco pelos critérios do Índice de Prognóstico Internacional (IPI), tratados com quimioterapia convencional à base de antraciclina, podem ter resposta terapêutica não esperada para seu grupo de risco. Isso pode ser explicado pelo fato do prognóstico dos LDGCB, que têm origem no centro germinativo (CG), ser superior aos originados após o CG (NCG). No intuito de aprimorar a avaliação de prognóstico e a abordagem terapêutica em LDGCB de IPI ajustado para a idade (IPIa) de risco intermediário alto e alto, elaboramos projeto de pesquisa, para verificar o papel dos marcadores imuno-histoquímicos (IH) e do transplante de medula óssea autólogo (ATMO), em primeira remissão completa (RC), neste grupo de pacientes. Avaliamos o impacto da expressão dos marcadores CD10, Bcl-6, MUM-1, Bcl-2 e p63 na obtenção de RC, sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG), isoladamente e de acordo com a origem em CG e NCG. Avaliamos 82 pacientes abaixo dos 60 anos, dos quais 16 (19,5%) receberam ATMO em primeira RC, além de serem comparados com os pacientes tratados com quimioterapia convencional e mantidos em observação após RC. A IH foi avaliável em 73 casos...

Estudo das variáveis de prognóstico clínico, da PET e PET/CT com 18FDG tomografia por emissão de pósitron/tomografia computadorizada ínterim, e do conceito de célula de origem por imuno-histoquímica em pacientes com linfoma difuso de grandes células B tratados com quimioimunoterapia; Study of clinical prognostic factors, interim PET and PET/CT with 18-FDG positron emission tomography/computed tomography, and immunohistochemistry cell of origin in patients

Costa, Renata de Oliveira
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 10/04/2015 Português
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O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é o linfoma não-Hodgkin mais comum em nossa instituição (49,5%) e a classificação da Organização Mundial da Saúde reconhece vários subtipos de LDGCB com base na morfologia, imuno-histoquímica (IHQ) e perfil molecular. Metade dos pacientes permanecem incuráveis com terapia padrão baseada no anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe) e quimioterapia baseada em antraciclina. Portanto, é necessário identificar pacientes de alto risco e melhorar o seu prognóstico. Na era pré-rituximabe, a melhor maneira de identificar esse grupo de alto risco baseava-se no Índice de Prognóstico Internacional (IPI). Mais recentemente, grande interesse em subtipos moleculares e a caracterização da assinatura gênica das células malignas têm sido publicados. Pacientes com perfil de expressão gênica do centro germinativo (CG) parecem ter melhor prognóstico do que aqueles com assinatura de células B ativadas. Algoritmos IHC correspondentes foram propostos e o de Hans é o mais usado. No entanto, estes indicadores prognósticos têm sido questionados na era rituximabe. Além da classificação molecular, imagem funcional das células tumorais com 18F-fluodesoxiglucose (18F-FDG), a tomografia por emissão de pósitrons (PET/CT) tem sido recomendada ao diagnóstico e final do tratamento para aumentar a acurácia do estadiamento e avaliação de resposta. Embora alguns estudos tenham demonstrado que PET ínterim pode prognosticar a eficácia do tratamento...

Toxicidade genética das antraciclinas : associação entre estrutura química e ação inibitória sobre a topoisomerase II

Lehmann, Maurício
Fonte: Universidade Federal do Rio Grande do Sul Publicador: Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Português
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Considerando não apenas a importância das antraciclinas na terapêutica do câncer, mas também os efeitos colaterais associados ao uso destas drogas, o presente estudo procurou avaliar a atividade genotóxica de seis antraciclinas em uso clínico - doxorrubicina (DOX), daunorrubicina (DNR), epirrubicina (EPI), idarrubicina (IDA), além dos análogos de última geração, pirarrubicina (THP) e aclarrubicina (ACLA). Para tanto, foi empregado o Teste de Mutação e Recombinação Somática (SMART) em Drosophila melanogaster, que permite a detecção simultânea de mutação gênica e cromossômica, assim como de eventos relacionados com recombinação mitótica - possibilitando quantificar a contribuição deste último parâmetro genético para a genotoxicidade total induzida pelas drogas em estudo. Os dados obtidos a partir desta análise demonstraram que todas as antraciclinas estudadas induziram acréscimos significativos, relacionados tanto à mutação, quanto à recombinação nas células somáticas deste inseto. Além disso, a recombinação mitótica - entre cromossomos homólogos - foi o evento responsável por, aproximadamente, 62 a 100% da toxicidade genética observada. A comparação do potencial genotóxico dos diferentes análogos...

Avaliação da relação entre a superexpressão do oncogene HER-2/neu e as caracteristicas das pacientes e dos tumores, e a sobrevida de doença em mulheres portadoras de carcinoma de mama localmente avançado tratadas com quimioterapia neo-adjuvante contendo antraciclina

Alberto Jorge Fernandez y Sagarra
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 25/02/2005 Português
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Objetivos: avaliar a relação entre a superexpressão do oncogene HER-2/neu e as características das pacientes e dos tumores, e a sobrevida livre de doença em mulheres portadoras de carcinoma de mama localmente avançado tratadas com quimioterapia neo-adjuvante contendo antraciclina. Sujeitos e Métodos: estudo de coorte reconstituído, em que foram avaliadas 118 mulheres com carcinoma de mama estádios IIIA e IIIB, excluindo as portadoras de carcinoma inflamatório, tratadas no Ambulatório de Oncologia Clínica do CAISM-UNICAMP, com poliquimioterapia neo-adjuvante contendo antraciclina. Foram avaliados quanto a possivel associação entre a superexpressão do HER2/neu e o estado menstrual, graus histológico e nuclear, receptores hormonais e respostas clínica e patológica à quimioterapia primária. A expressão deste foi determinada por imunoistoquímica. Também se avaliou uma possível relação entre este fatores, a resposta à quimioterapia neo-adjuvante e a sobrevida livre de doença. Empregou-se o teste exato de Fisher ou qui-quadrado para avaliar as possíveis associações. O tempo para recidiva foi estimado pelo método de KAPLAN & MEIER. Para a comparação entre valores de medianas foi realizado o teste de Kruskall-Wallis...

Avaliação imunoistoquimica da p-glicoproteina e correlação com a resposta a quimioterapia neo-adjuvante em pacientes com carcinoma de mama estadio III

Grace Imaculada Pereira Campos
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 10/03/2006 Português
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Objetivo: Avaliar a expressão imunoistoquímica da P-glicoproteína e sua correlação com a resposta à quimioterapia com esquemas contendo antraciclina em mulheres portadoras de carcinoma de mama estádio III. Sujeitos e Métodos: Estudo de coorte retrospectivo, em que foram analisados 88 prontuários de pacientes matriculadas no período de Junho de 1996 a novembro de 2003 no Ambulatório de Oncologia Clinica do CAISM-Unicamp, e portadoras de carcinoma ductal infiltrativo localmente avançado, que receberam quimioterapia neo-adjuvante com esquemas contendo antraciclina, excluindo as portadoras de carcinoma inflamatório. O tumor foi biopsiado antes do tratamento (core biopsy ou incisional) e submetido a exame imunoistoquímico pelo sistema envision peroxidase, utilizando-se anticorpos monoclonais anti-P-glicoproteína (P-gp), C494 (Signet) trans-menbrana e C219 (Signet) intra-citoplásmatico. Considerou-se positivo coloração citoplasmática ou trans-membrana em 10% ou mais das células. O controle externo positivo usado foi tecido normal de rim humano. A resposta clínica foi avaliada antes da cirurgia, após no mínimo dois ciclos de quimioterapia e os dados correlacionados com a expressão da p-glicoproteína. Empregou-se o teste exato de Fisher ou qui-quadrado para avaliar as possíveis associações. Resultados: A freqüência da positividade da P-glicoproteína na amostra foi de 23...

Associação entre a expressão imunoistoquimica da topoisomerase II'alfa', HER2 e receptores hormonais e a resposta a quimioterapia primaria em pacientes com cancer de mama

Eliza Del Fiol Manna
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 04/11/2005 Português
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18.03%
Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre a expressão imunoistoquímica da topoisomerase IIa, HER2 e receptores hormonais e a resposta à quimioterapia primária baseada em antraciclina em carcinoma invasivo de mama. Materiais e Métodos: Analisamos 109 prontuários de pacientes tratadas com quimioterapia primária baseada em antraciclina no Centro Atenção Integral à Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas, no período de 1996 a 2004. As respostas clínica e patológica à quimioterapia primária foram associadas com a superexpressão da topoisomerase IIa e do HER2 e com a negatividade dos receptores hormonais. A análise estatística foi realizada através do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Resultados: A freqüência da superexpressão da topoisomerase II? foi de 41%. Não houve associação estatística entre a resposta clínica e a superexpressão da topoisomerase II?, do HER2 e negatividade dos receptores hormonais. Entretanto, houve associação entre a resposta completa patológica e a negatividade dos receptores hormonais (p=0,0289). Conclusões: O presente estudo sugere que esses marcadores não deveriam ser considerados fatores preditivos de resposta à quimioterapia primária com antraciclina...

Expressão do HER-2 em pacientes brasileiras com carcinoma da mama receptor de estrógeno e progesterona negativo; HER-2 expression in Brazilian patients with estrogen and progesterone receptor-negative breast carcinoma

Susana Oliveira Botelho Ramalho
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 28/02/2012 Português
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Introdução: O câncer da mama é a segunda neoplasia mais frequente no mundo. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, é a neoplasia mais incidente no sexo feminino. No Brasil, a estimativa do câncer da mama para o ano de 2012 é de 52.608 novos casos. Os cânceres da mama que não expressam receptores de estrógeno (RE) e progesterona (RP) apresentam uma sobrevida pior comparada aos cânceres da mama que expressam esses receptores. O Human Epidermal growth fator Receptor 2 (HER-2) é uma oncoproteína cuja hiperexpressão ocorre em aproximadamente 20% dos carcinomas da mama e associa-se a um fenótipo mais agressivo. Nos carcinomas da mama RE e RP negativos, a expressão do HER-2 identifica dois grupos: os carcinomas da mama que hiperexpressam o HER-2, chamados duplo negativo com HER-2 hiperexpressado, e os carcinomas da mama que não hiperexpressam o HER-2, chamados triplo negativos. Objetivo: Avaliar a relação entre os fatores clínicos e patológicos e a sobrevida em pacientes com carcinomas da mama duplo negativo HER-2 hiperexpressado e triplo negativo. Sujeitos e Métodos: Foram selecionadas as pacientes com carcinoma invasivo da mama diagnosticadas e tratadas no Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti - Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)...

Avaliação cardíaca com cintilografia com 123 I-mlBG e ventriculografia radioisotópica em pacientes submetidos à quimioterapia com antraciclinas na infância e adolescência; Cardiac scintigraphy evaluation with 123I-mIBG and radionuclide ventriculography in patients undergoing anthracycline chemotherapy in childhood and adolescence

Santos, Marcelo José dos
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 10/09/2015 Português
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INTRODUÇÃO: O câncer infantil é a primeira causa de morte em crianças, nos países desenvolvidos. Nos últimos 40 anos, graças ao desenvolvimento da Oncopediatria e de drogas como as antraciclinas (ATC), a taxa de cura tem atingido até 80%. Isto repercutiu em significativo aumento da sobrevida e, consequentemente, nos efeitos deletérios da quimioterapia com ATC, como a cardiotoxicidade. A fim de estudar os efeitos tardios da quimioterapia com ATC sobre o sistema nervoso cardíaco simpático (SNS), foi realizado estudo de cintilografia com 123I-mIBG (meta-iodobenzilguanedina ligado ao iodo123) e comparado com dose dos ATCs e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), através da ventriculografia radioisotópica (VR). As variáveis analisadas pela cintilografia com 123I-mIBG foram a relação coração/mediastino (C/M) e a taxa de clareamento (TC) que sinalizam o funcionamento neuronal cardíaco. MÉTODOS: realizado estudo transversal de pacientes assintomáticos submetidos à quimioterapia com ATC na infância e adolescência, com período de 2 a 21 anos, após o término do tratamento, e com ecocardiograma (ECO) normal. Dos 118 pacientes participantes recrutados, 27 foram excluídos (motivos: radioterapia torácica...

Valor pronóstico del péptido natriurético B (NT-proBNP) y utilidad de las antraciclinas liposomales en linfoma no hodgkin

Gimeno Vázquez, Eva
Fonte: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, Publicador: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona,
Tipo: Tesis i dissertacions electròniques; info:eu-repo/semantics/doctoralThesis; info:eu-repo/semantics/publishedVersion Formato: application/pdf
Publicado em //2014 Português
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En los últimos años, el pronóstico de los pacientes con linfoma no Hodgkin ha mejorado considerablemente, aunque todavía hoy muchos pacientes fallecen por la enfermedad o por complicaciones derivadas del tratamiento quimioterápico. Se han descrito múltiples índices pronósticos e índices de comorbilidad con la intención de seleccionar de forma óptima el tratamiento en cada paciente y se ha intentado caracterizar de forma precisa la función cardiaca en pacientes que son candidatos a recibir tratamiento con antraciclinas, para intentar evitar o reducir la cardiotoxicidad secundaria a este tratamiento. En este contexto, se propuso analizar el valor pronóstico de los niveles de NT-proBNP en una serie prospectiva de pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH). Para ello se incluyeron 104 pacientes con LNH en primera línea de tratamiento quimioterápico con intención curativa. Se realizó ecocardiografía y se determinaron los niveles de NT-proBNP previos al inicio del tratamiento en todos los pacientes. La variable principal del estudio fue la muerte por cualquier causa. La mediana de los valores de NT-proBNP al diagnóstico fue de 210 pg/ml (rango, 9-9102 pg/ml). El valor de corte de NT-proBNP de 900 pg/ml fue el que mejor discriminó para supervivencia global (SG) (HR 11...